Friedrich III. war im Jahr 1888 für 99 Tage König von Preußen und Deutscher Kaiser. Während des Deutschen (14. Juni bis 23. August 1866) und des Deutsch-Französichen Krieges (19. Juli 1870 bis 10. Mai 1871) war er preußischer Feldherr. Er galt als "weiser Kaiser" und liberaler Hoffnungsträger und war der zweite Deutsche Kaiser nach Wilhelm I. und vor Wilhelm II.
Im Deutsch-Dänischen Krieg von 1864 erhielt er kein Kommando, beseitigte aber im Frühjahr auf dem Kriegsschauplatz infolge von persönlichen Rivalitäten entstandene Schwierigkeiten.
Mit seinem gutmütigen und zurückhaltenden Charakter war er Bismarck nicht gewachsen. Friedrich distanzierte sich im preußischen Verfassungskonflikt um die Heeresvorlagen 1863 öffentlich von Bismarck und wurde daraufhin politisch kaltgestellt.
Am 17. Mai 1866 übernahm der Kronprinz im Deutschen Krieg den Oberbefehl über die 2. preußische Armee, die sich in Schlesien sammelte. Er überschritt mit seinen Truppen am 26. Juni die Grenze, erzwang sich durch die Gefechte von Nachod, Trautenau, Skalitz, Schweinschädel (27.-29.Juni) den Einmarsch nach Böhmen und entschied am 3. Juli durch sein rechtzeitiges Eintreffen bei Chulm den Sieg von Königgrätz. Beim Wiedersehen auf dem Schlachtfeld überreichte der König dem Kronprinzen den Orden "Pour le merite". Im Deutsch-Französischen Krieg 1870/71 befehligte er die dritte Armee. Dank seines Generalstabchefs Leonhard von Blumenthal war er ein erfolgreicher Kommandant. Die vereinigten nord- und süddeutschen Korps erfochten gleich zu Anfang die wichtigen Siege bei Weißenburg und Wörth. Der Kronprinz erfreute sich allgemeiner Beliebtheit und wurde allgemein "unser Fritz" genannt. Nach dem Sieg bei Wörth marschierte er mit seinen Truppen auf Paris, bewerkstelligte Ende August einen großen Rechtsschwenk und entschied mit seinen Soldaten den Sieg von Sedan im Süden und Westen. Am 19. September bewirkte seine Armee die Einschließung von Paris. In Versailles, wo während der Belagerung sein Hauptquartier stand, wurde er am 28. Oktober zum Generalfeldmarschall ernannt. Nach der Proklamation seines Vaters Wilhelm zum Deutschen Kaiser (18. Januar 1871) nannte er sich Kronprinz des Deutschen Reiches.
Nach dem Krieg übte er die Funktion des Generalinspekteurs der vierten Armee-Inspektion des deutschen Reichsheeres aus.
Vom 4. Juni bis 5. Dezember 1878 war er nach Nobilings Attentat mit der Stellvertretung des Vaters beauftragt. Er zeigte lebhaftes Interesse für die wissenschaftlichen und künstlerischen Bestrebungen der Gegenwart und suchte im Verein mit seiner Frau Viktoria namentlich dem Kunstgewerbe im Deutschen Reich einen höheren Aufschwung zu geben. Unter den Besuchen, die er in Vertretung seines Vaters an fremden Höfen abstattete, hatte eine Reise 1883 mit einem Kriegsgeschwader nach Spanien und Italien eine besondere Bedeutung. Im Jahr 1887 erkrankte Friedrich an einem Kehlkopf-Leiden. Er lehnte die weitere Behandlung durch deutsche Ärzte ab (diese hatten richtig und sehr frühzeitig Krebs diagnostiziert und dringend zu einer Operation angeraten) und begab sich auf Wunsch seiner Frau in die Obhut des schottischen Arztes Mackenzie. Dieser bezweifelte den Befund und verspielte damit die letzte Chance auf Heilung. Diese Fehlentscheidung lastete man seiner "englischen Frau" an, die mit Ehrgeiz und Taktlosigkeit allerdings auch alles tat, Ressentiment gegen sich lebendig zu erhalten. Am 9. Februar 1888 wurde ein Luftröhrenschnitt notwendig und eine Kanüle sicherte den lebensnotwendigen Atem, aber Friedrich hatte damit auch die Fähigkeit zum Sprechen verloren; sein gesundheitlicher Zustand wurde immer schlimmer.
Nach dem Tod seines Vaters Wilhelm I. am 9. März 1888 kehrte er von San Remo nach Deutschland zurück und übernahm mit der Proklamation vom 12. März die Regierung des Deutschen Reiches und des Königreichs Preußen. Reichskanzler Bismarck und die übrigen Minister, mit Ausnahme des stockkonservativen Puttkammers, übernahm er. Nach nur 99 Tagen erlag er am 15. Juni 1888 auf Schloss Friedrichskron in Potsdam seinem Leiden.
Nach dem Tod Friedrichs III. wurde in der Öffentlichkeit immer wieder diskutiert, ob eine längere Regentschaft des als liberal und besonnen geltenden Kaisers Deutschland eine konstitutionelle Monarchie nach englischem Vorbild gebracht hätte und ob es womöglich den 1. Weltkrieg nicht gegeben hätte. Doch an der Faktenlage hätte sich auch unter einer längeren Regierungszeit Friedrichs III. wenig geändert. Das Deutsche Reich war ein wirtschaftlich starkes Land in der Mitte Europas, die allgemeine Stimmung im Vorfeld des 1. Weltkrieges war von gegenseitiger Missgunst und Eitelkeit geprägt. Vermutlich war der Krieg bedauerlicherweise unausweichlich, was man am eher marginalen Auslöser beim Attentat auf den österreichischen Thronfolger erkennen kann. Von dem Attentat nahm man nämlich in der öffentlichen Meinung kaum Notiz, erst die danach folgenden diplomatischen Reaktionen ließen Europa gewissermaßen in den Weltenbrand taumeln. Eine alleinige Schuld am Kriegsausbruch trägt das Deutsche Reich mit Sicherheit nicht.